Пожалуй с классической ставшей статьи Molecular ClassiÞcation of
Cancer: Class Discovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring
T. R. Golub,1,2*† D. K. Slonim,1† P. Tamayo,1 C. Huard,1
M. Gaasenbeek,1 J. P. Mesirov,1 H. Coller,1 M. L. Loh,2
J. R. Downing,3 M. A. Caligiuri,4 C. D. BloomÞeld,4
E. S. Lander1,5* - цитируемая в 6799 статьях началась эра классификации злокачественных образований на уровне зкспрессии генов ("It is not enough to say someone has breast cancer or lung cancer, for example. There is a real need to subclassify patients, so that we can match patients very closely with targeted drugs and conduct smarter clinical trials." ) . Авторы в 15 OCTOBER 1999 SCIENCE VOL 286 отметили, что Although cancer classiÞcation has improved over the past 30 years, there has been no general approach for identifying new cancer classes (class discovery) or for assigning tumors to known classes (class prediction). Here, a generic approach to cancer classiÞcation based on gene expression monitoring by DNA microarrays is described and applied to human acute leukemias as a test case.

Our initial leukemia data set consisted of 38 bone marrow samples (27 ALL, 11 AML) obtained from acute leukemia patients at the time of diagnosis...The 6817 genes were sorted by their degree of correlation (16)... The choice to use 50 informative genes in the predictor was somewhat arbitrary....We had expected that the genes most useful in AML-ALL class prediction would simply
be markers of hematopoietic lineage, and would not necessarily be related to cancer pathogenesis. However,...The single most highly correlated gene out of the 6817 genes was the homeobox gene HOXA9, which was overexpressed in patients with treatment failure.
Прекрасная с биологической точки зрения первопроходческая работа оказалась слабоватой ввиду неприменения нужных методов многомерного дискриминантного анализа и дождалась критики специалиста - The oftenly quoted number of 50 genes for classification [Golub, et al. 1999] has no theoretical basis. The number needed depends! www.nslij-genetics.org/wli/slides/talk_aecom_01.ppt
Несмотря на это - награжденная Golub's group has made important discoveries on the molecular basis of several types of leukemia, some of which have resulted in genetic tests that are now standard at most major medical centers worldwide. His team was among the first to use microarrays (also known as DNA chips) for the classification of cancer. "The goal of our work is to develop a new molecular taxonomy of cancer," said Golub. Все таки работу следует считать не завершенной ввиду отсутствия четкой модели ALL, AML с переходом от эмпирического в рациональный уровень.
Та же проблема многомерности -
http://forum.disser.ru/index.php?act=attach&type=post&id=252
выделения существенной информации из тотального генома остается и в мировом проекте The Cancer Genome Project - http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/ The Cancer Genome Project в котором лаборатории из 11 стран измеряют профиль активности всего генома в 500 образцах различных злокачественных образований.
Чего можно ожидать от проекта и как следует подходить у проблеме?
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
#ASH09 Report: Acute Myeloid Leukemia

Acute myeloid leukemia (AML) is a truly nasty disease and one I hope never to have the misfortune to be diagnosed with.

Last month, at the Chemotherapy Foundation in New York, Dr Norman Wolmark gave an entertaining lecture on what he called the "Decade of Discontent" in colorectal cancer, a bleak period where no new therapies or stunning ideas emerged and the researchers bogged themselves in answering minutiae rather than focusing on the bigger picture.

He could well have been describing AML.

Why?

Take a look at this slide that was shown at the AML Super Friday educational symposium (the reference is from Dohner et al., (2009), published in Blood and how complex the disease has become with a myriad of phenotypes being described:

Picture 56 But this approach begs a most important question:

Which of these mutations or phenotypes are actually relevant and what is driving the cancer's survival and ability to outwit treatment?

No one really knows and thus it illustrates the frustration inherent in making a nasty disease ever more complex. Just because a mutation exists or a pathway is overexpressed does not mean that it is critical to the survival of the leukemia cells! Sometimes the mutations occur as artifacts, a function of a generally increasing leukemic burden over time as the disease gets more established.

Извините, я в вашем многобуквенном тексте не уловил конкретного вопроса или утверждения. В чем собственно конкретная суть поста с таким громким названием?

Та же проблема многомерности -
http://forum.disser.ru/index.php?act=attach&type=post&id=252
выделения существенной информации из тотального генома остается и в мировом проекте The Cancer Genome Project - http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/ The Cancer Genome Project в котором лаборатории из 11 стран измеряют профиль активности всего генома в 500 образцах различных злокачественных образований.
Чего можно ожидать от проекта и как следует подходить k проблеме?

не понимаю в чем проблема

проблема - получить понимание всего сценария образования злокачественности. Гарвардцы смогли лишь определить несколько признаков - генов для диагностики. И то хлеб, однако нету ответа который максимальный набор генов и их состояния в действительности характеризует данную злокачественность. Та же проблема с проектом Геном рака

Насколько я понимаю, в этом проекте выбрано всего несколько видов рака, и будет очень много данных, и много совершенно разных методов анализа этих данных. Что конкретно из этого множества методов вы предлагаете или критикуете?

"...В своей работе ученые сталкиваются с массой препятствий технического характера. Сравнение геномов раковых и нормальных клеток приводит к обнаружению массы различных точечных мутаций, а также других нарушений структуры генов: делеций, инсерций, инверсий, дупликаций и т.д. Сложность состоит в том, что среди всех этих мутаций нужно выделить те, которые действительно имеют значение для канцерогенеза. Создание каталога всех мутаций, встречающихся в опухолях, приведет к накоплению массы ненужной информации.

Некоторые опухоли, будучи весьма схожими по своим клиническим признакам, могут существенно различаться генетически. При этом среди мутаций можно всегда выделить те, которые инициируют рак, и те, которые возникают уже в процессе озлокачествления клетки, являясь «побочными продуктами» канцерогенеза. Можно искать инициирующие мутации, выявляя мутации, повторяющиеся в опухолях различных тканей, а можно применить более сложный подход, идентифицируя ключевые молекулярные сигнальные пути, нарушенные в различных опухолях, и составляя «карты» мутаций, приводящих к этим нарушениям. К сожалению, проект пока ставит больше вопросов, чем дает ответов. «Некоторые мутации со всей очевидностью являются инициирующими рак, но как быть с остальными? – спрашивает Уилл Парсонс (Will Parsons), онколог из Бэйлорского Медицинского Колледжа (Baylor College of Medicine), - как решить, для каких мутаций проводить функциональный анализ? Вот это действительно сложно».

Найти инициаторов! ..."
http://www.cbio.ru/modules/news/article.php?storyid=3515

и что? что вы сказать-то хотите конкретно?

Чего можно ожидать от проекта и как следует подходить у проблеме?

Я думаю, от проекта можно ожидать очень большого прорыва в плане диагностики. Мало прорыва в плане понимания. Подходы которые там приедлагаются будут меняться. В большой степени это "ручная" работа сейчас. И базируется на информации из разных источников, не только из этого проекта. Например, проект ENCODE, и много сейчас разных проектов такого уровня, cancer genome это всего один из примерно десятка параллельно запущенных проектов. Через пару лет когда цена секвенирования упадет еще в несколько раз, проектов станет еще больше. А так - для России большой минус что она в них не участвует.

C клинической диагностикой не самое худшее. С ранней - проблемы. И с классикацией - ввиду огромнейшего разнообразия на генетическом уровне . Вообще такой подход - 24 тыс. генов и выборка 500 заставляет переосмыслить само понятие определения заболевания. Оно - состояние системы и этикетка по клиническим симптомам. Жутко, если говорят например - Диф.лимфоз больших В клеток и суют химию. Должно быть наоборот - DLC1 метил зависимый лимфоз с комплексом Диф. больших В клеток например , хотя и это не выход - не полно, хоть и по лутче. Так что диагностика и понимание в смысле идентификации системы взаимосвязаны. Маркера всякие определяют - видел статью где из 700 привязанных к раку генов отбирали 10 - 50. Опять польза и диагностикам и идентификации, в так все 24 т - трудно определится, но исследовать следовало для определения уровня разнообразия. Цена для страны - эт каких 100 тысяч USD для чипса ппюс оргзатраты - дешевка. Ввиду Чернобиля решено...? Разнообразие нереал ?
А Россия шахматная математическая по тактике идентификации модели много могла бы дать. Все журналы и форумы орут - перепрограмирование перепрограмирование генома не вникаясь - где программа ? -ни у партии ни у Бога ее небыло то. То, что это задача идентификации стохастического автомата, им не дано понять. Вот тут то академики по кибернетике могли б сказать и определить многое. и даже решить с карандашом почти все