Авторы провели полное секвенирование ДНК из раковой опухоли больного раком мочевого пузыря с выраженными метастазами. Лечение этого пациента эверолимусом (everolimus) – ингибитором комплекса генов mTORC1, давало очень хороший клинический эффект. Результаты сиквенса ДНК опухоли сравнивали с таковыми для ДНК из крови. Всего было идентифицировано 17 136 мононуклеотидных замен, маленьких делеций и вставок. 140 из них изменяли аминокислотную последовательность белков или обнаруживались в некодирующих областях мРНК. Существенных изменений количества копий отдельных участков ДНК, больших делеций и транслокаций не найдено. Особое внимание авторы обратили на мутации в двух генах, известных как супрессоры опухолей – делецию двух пар нуклеотидов в гене TSC1, изменяющую рамку трансляции, и мононуклеотидную замену в гене NF2, образующую стоп-кодон. Эти два гена затем были секвенированы в опухолях еще 96 больных раком мочевого пузыря. В результате было найдено еще пять соматических мутаций гена TSC1, но не NF2.
Поскольку мутации гена TSC1 обнаруживались в раковых опухолях мочевого пузыря и ранее, авторы исследовали их информативность как маркера для предсказания эффективности терапии эверолимусом при этом заболевании. В геномах опухолей еще 13 пациентов, лечившихся эверолимусом, были секвенированы не только TSC1 и NF2, но и еще ~200 генов, часто мутирующих при раке. Были найдены еще три нонсенс-мутации в TSC1 и у двоих из этих больных наблюдался лишь ограниченный эффект терапии (17 и 24% регресии опухоли). Еще у одного больного с миссенс-мутацией TSC1 с неизвестными функциональными последствиями наблюдалась регрессия 7%. В то же время у 8 из 9 пациентов с TSC1 дикого типа лечение эверолимусом было неэффективно, и наблюдалась прогрессия опухолей.
Полное секвенирование генома показало, что лечение рака мочевого пузыря с помощью эверолимуса, подавляющего активность комплекса генов mTORC1, может быть более эффективно при наличии мутации в гене TSC1. Результаты демонстрируют целесообразность методологии полного секвенирования генома с последующим анализом избранных генов для идентификации биомаркеров, предсказывающих эффективность противораковой терапии.
Подпись к рисунку: Компьютерная томография опухоли мочевого пузыря. Лечение эверолимусом привело к полному исчезновению метастазов (обозначены красными стрелками).
авторский текст
Источник:
Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI, Al-Ahmadie H, Scott SN, Janakiraman M, Pirun M,Sander C, Socci ND, Ostrovnaya I, Viale A, Heguy A, Peng L, Chan TA, Bochner B,Bajorin DF, Berger MF, Taylor BS, Solit DB.