Иммунотерапия метастазной меланомы с помощью цитотоксичных Т-лимфоцитов (adoptive cell transfer therapies, ACT), в отличие от химио- или радиотерапии, селективно подавляет опухолевые клетки. Сначала, как правило, она дает хороший эффект, но затем часто опухоль опять начинает расти. До сих пор не было адекватной экспериментальной животной модели меланомы, и приобретенную устойчивость к ACT обычно объясняли наличием малого количества резистентных опухолевых клеток, которые и вызывали рост опухоли.
Группа немецких исследователей (Ladsberg et al.) получила линию лабораторных мышей, которая адекватно воспроизводит меланому человека, а разработанный ими протокол ACT воспроизводит события, происходящие в опухоли больного человека. Вначале наблюдалась регрессия опухолей, затем ремиссия и последующее возобновление роста. В ходе экспериментов неожиданно выяснилось, что опухоли приобретают устойчивость к иммунотерапии вследствие воспаления, индуцированного ACT. При этом они обратимо теряют характерные для них антигены. Авторы также показали, что ключевым медиатором этого процесса является молекула фактора некроза опухолей TNF-a. Именно она провоцирует потерю «опухолевых» антигенов, и потеря обратима. Для этого достаточно прекратить обработку ACT. В то же время «неопухолевые» антигены не исчезали, а количество некоторых из них даже увеличивалось. Авторы назвали наблюдавшийся феномен обратимой дедифференцировкой.
Таким образом, описан принципиально новый механизм возникновения устойчивости опухолей к поначалу успешной ACT - «фенотипическая пластичность» клеток меланомы в областях воспаления. На основе полученных результатов авторы приходят к выводу, что для успеха иммунотерапии необходимо разрабатывать более совершенные протоколы ACT, предусматривающие атаку сразу против нескольких опухолевых антигенов, чтобы воздействовать и на дифференцированные, и на недифференцированные клетки опухоли, поддерживать функции Т-клеток блокируя механизмы, подавляющие их работу.
Данные, полученные на модели меланомы мышей, требуют подтверждения в реальных клинических условиях на больных и, возможно, не только для меланомы. Если они подтвердятся, откроются перспективы существенного усовершенствования методов иммунотерапии. Например, можно попытаться подавить экспрессию TNF-a – индуктора воспаления, приводящего к утрате опухолевых антигенов. Возможно, что полезной окажется комбинация основанной на использовании Т-лимфоцитов ACT с применением специфических антител против опухолевых антигенов.
авторский текст
Источник:
Landsberg J, Kohlmeyer J, Renn M, Bald T, Rogava M, Cron M, Fatho M, Lennerz V,
Wölfel T, Hölzel M, Tüting T.