Рисунок: структура рецептора серотонина 1В типа, связавшего молекулу эрготамина – препарата против мигрени. Серотонин является важнейшим нейромедиатором в человеческом мозге и вовлечен в регуляцию многих процессов, в том числе сна, аппетита и настроения. Рецепторы серотонина находятся на поверхности нейронов. Связывание сигнальных молекул (серотонина или веществ, его имитирующих) запускает внутриклеточный каскад реакций, который зависит от молекулы и типа рецептора. Дальнейшая цепочка реакций может приводить к выбросу гормонов и других метаболитов и в конечном счете определяет наше самочувствие и поведение.
Существует 14 типов рецепторов серотонина, однако до сегодняшнего дня структура ни одного из них не была разрешена. Наконец коллективу ученых из США и Китая при помощи рентгеноструктурного анализа удалось получить кристаллические структуры сразу двух типов рецепторов – 1В и 2В. Результатом стали две статьи в журнале Science.
Участок связывания серотонина у этих двух рецепторов очень похож, однако у 1В-рецептора эта полость шире на 3 ангстрема (0.3 нанометра), чем у 2В. Эта разница объясняет, почему рецепторы по-разному связывают различные вещества, и это принципиальный вопрос, когда дело касается безопасности лекарств: известно, что препараты, активирующие 2В-рецептор, могут вызывать проблемы с сердцем.
По словам Кристофа Анакера, фармаколога из Лондонского Королевского Колледжа, информация о молекулярной структуре рецепторов дает нейрофармакологии новые возможности для направленного дизайна лекарств, в частности для лечения депрессии, избегая при этом нежелательных побочных эффектов.
Помимо структуры ученые исследовали на клеточной культуре, как связывание различных молекул с обоими типами рецепторов влияет на внутриклеточные сигнальные каскады. Для этого они выбрали ряд препаратов-производных эрголина, которые избирательно связываются с рецепторами серотонина, в том числе галлюциноген ЛСД и эрготамин, который используется как лекарство от мигрени. Обе молекулы запускали два типа каскадов – G-белок-зависимый и β-аррестин-зависимый, связываясь с 1В-рецептором, но только β-аррестин-зависимый при связывании с 2В-рецептором.
По мнению Брайана Рота из University of North Carolina Chapel Hill Medical School, одного из авторов обеих работ, умение контролировать внутриклеточные каскады – ключевой момент в дизайне лекарств. Однако Анакер предполагает, что радоваться еще рано, ведь эффект от связывания препарата может зависеть от целого ряда факторов, в том числе того, в какой структуре мозга расположен рецептор.
Источник:
. Wang C, Jiang Y, Ma J, Wu H, Wacker D, Katritch V, Han GW, Liu W, Huang XP, Vardy E, McCorvy JD, Gao X, Zhou EX, Melcher K, Zhang C, Bai F, Yang H, Yang L, Jiang H, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC, Xu HE. Science. 2013 Mar 21
. Wacker D, Wang C, Katritch V, Han GW, Huang XP, Vardy E, McCorvy JD, Jiang Y, Chu M, Siu FY, Liu W, Xu HE, Cherezov V, Roth BL, Stevens RC. Science. 2013 Mar 21.
перевод