Все форумы > Природа воспаления, способствующего развитию опухолей

> Все форумы > Тематические форумы > Колонка новостей
[ Вход \| Регистрация ]	Помощь · Поиск · Участники · Календарь

Природа воспаления, способствующего развитию опухолей

slavak4609, 05.09.2013 15:55

По степени перестройки морфологии, хроматина и метаболизма старение клеток сравнимо с дифференцировкой. Старение считается барьером на пути развития опухолей. Но авторы работы показали, что старение парадоксальным образом ассоциировано с особым воспалением, которое может способствовать генезу опухолей.

Инактивация гена CKIα мышей (CSNK1A1 человека) в эпителии кишечника приводит к сильной индукции онкогенного Wnt-пути. Однако, активации пролиферации и опухолегенеза при этом не происходит вследствие интенсивного повреждения ДНК, торможения деления клеток вызываемого активацией р53/р21. Авторы провели иммуногистологическое исследование экспрессии белка CKIα в опухолях кишечника человека и мышей. В то время как в нормальном эпителии экспрессия CKIα была гомогенной, в большинстве проанализированных аденом и человека, и мышей наблюдались локусы с пониженным уровнем CKIα. В таких локусах наблюдалось также резкое снижение экспрессии KI67, свидетельствующее о торможении роста клеток, и активация SA-β-галактозидазы – универсального маркера старения.

Гистологический и иммуногистологический анализ не выявил признаков классического воспаления в дефектных по CKIα (CKIα^Δgut single knockout, SKO) тканях. Однако секвенирование мРНК и количественная RT-ПЦР показали значительное усиление экспрессии многих генов, связанных с воспалением. Комбинация этих генов свидетельствовала, что инактивация CKIα вызывала специфическое “паравоспаление” SIR (senescence-associated inflamatory response), препятствующее росту опухолей кишечника.

Поскольку было известно, что старение клеток связано с активацией противоопухолевых генов р53 и р21, последующие эксперименты были выполнены на мышах с двумя КО-генами - CKIα/р53 или CKIα/р21 (DKO). Неожиданно оказалось, что экспрессия и маркеров старения (SA-β-галактозидазы и ряда других), и маркеров SIR в DKO сохраняется. В то же время в них начинает экспрессироваться, в частности, фактор транскрипции PROX1, ассоциированный с высоко злокачественными и высоко инвазивными опухолями кишечника мышей и человека. Таким образом, разобщение маркеров старения и подавления роста клеток в случае DKO, характеризующихся интенсивным канцерогенезом кишечника, свидетельствовало о потере SIR протективной противораковой функции в отсутствие активного р53 или р21.

Чтобы исключить возможные экзокринные эффекты окружающих тканей, ряд экспериментов проводили на органоидных культурах чистого эпителия. Так же как в кишечнике, в органоидах и SKO, и DKO, экспрессировались и маркеры старения, и маркеры SIR. Но в то время как в органоидах SKO деление клеток было заторможено, и они погибали через 4-5 дней, органоиды DKO выживали в течение многих недель. В последних также наблюдалась экспрессия фактора транскрипции PROX1, отличия по морфологии. Таким образом, выключение гена р53 резко меняет судьбу стареющих органоидов эпителия кишечника от быстрой гибели к бессмертию с приобретением трансформированного фенотипа.

С целью оценить вклад паравоспаления в судьбу органоидов культуры обрабатывали противовоспалительными нестероидными препаратами сулиндаком (sulindac) и ингибитором киназы IKK BOT64. SKO реагировали снижением экспрессии маркеров старения, генов комплекса SIR и включением синтеза ДНК. При этом увеличивалось и их время жизни. При обработке DKO подавлялась экспрессия генов комплекса SIR, сопровождавшаяся сильным подавлением синтеза фактора транскрипции PROX1, комплекса генов, связанного с инвазивным ростом опухолей. Морфология органоидов DKO становилась похожей на нормальные органоиды.

В заключение влияние SIR на канцерогенез было исследовано in vivo. При введении сулиндака CKIα SKO мышам гены комплекса SIR подавлялись, и гомеостаз кишечника сохранялся. У CKIα/р21 DKO мышей без лечения в течение менее 2 недель развивался массивный рак кишечника. При введении им любого из трех противовоспалительных агентов с различным механизмом воздействия - сулиндака, ВОТ64 или BV6 (ингибитор сигнального пути TNF) наблюдались резкое замедление канцерогенеза. Ожидаемое подавление генов комплекса SIR сопровождалось подавлением экспрессии ряда медиаторов воспаления, генов, связанных инвазивностью опухолей.

Таким образом, SIR-паравоспаление эпителия кишечника может быть важным фактором канцерогенеза, а противораковое действие нестероидных противовоспалительных препаратов может быть связано с подавлением экспрессии генов комплекса SIR.
авторский текст

Источник: Pribluda A, Elyada E, Wiener Z, Hamza H, Goldstein RE, Biton M, Burstain I, Morgenstern Y, Brachya G, Billauer H, Biton S, Snir-Alkalay I, Vucic D, Schlereth K, Mernberger M, Stiewe T, Oren M, Alitalo K, Pikarsky E, Ben-Neriah Y. A senescence-inflammatory switch from cancer-inhibitory to cancer-promoting mechanism. // Cancer Cell. 2013; V. 24: P. 242-256.

Подпись к рисунку: Паравоспаление как драйвер гомеостаза кишечника или канцерогенеза в зависимости от состояния р53. NSAIDs – нестероидные противовоспалительные препараты. PSIS – комплекс генов, связанных с инвазией опухолей.

vrida2, 19.11.2020 08:48