Метастазирование опухолей в различные органы представляет собой основную причину смерти от рака. При этом, с биологической точки зрения, образование метастазов – крайне неэффективный процесс. Подавляющее большинство раковых клеток, покидающих первичную опухоль, погибают при достижении других органов. Особенно показателен пример метастазов в мозг – орган, наиболее защищенный против колонизации раковыми клетками благодаря наличию гематоэнцефалического барьера. В экспериментах на мышах с метастазированием в мозг рака груди ранее было показано, что из 1000 попавших в мозг выживает лишь 1 клетка. И все же эти немногочисленные выжившие клетки часто развиваются во вторичную опухоль. При этом как защитные механизмы элиминации раковых клеток в мозге, так и механизмы преодоления клетками этой защиты до недавнего времени оставались слабоизученными.Опубликованная в Cell работа коллектива под руководством Joan Massagué из Memorial Sloan Kettering Cancer Center вносит существенный вклад в понимание этих механизмов.
Используя мышиные модели рака груди и легких с метастазами в мозг, авторы установили, что большинство попадающих в мозг раковых клеток уничтожаются с помощью клеток нейроглии – астроцитов. Астроциты вырабатывают специфический трансмембранный белок – Fas-лиганд (FasL), принадлежащий к семейству факторов некроза опухолей. При взаимодействии с рецептором (FasR, или CD95) опухолевой клетки FasL запускает в ней реакцию апоптоза.
Чтобы понять, как отдельные раковые клетки преодолевают этот защитный механизм, исследователи сосредоточили внимание на генах, экспрессия которых ассоциирована с метастатическими фенотипами рака груди и легких (именно эти 2 вида рака чаще всего дают метастазы в мозг). Один из этих генов – SerpinI1 – кодирует белок нейросерпин, являющийся ингибитором активатора плазминогена. Как известно, активатор плазминогена расщепляет плазминоген с образованием плазмина, который в свою очередь отвечает в том числе за конверсию FasL в растворимую форму (sFasL). sFasL является основным эффектором элиминации опухолевых клеток. Соответственно, нейросерпин – ключевой антагонист этого процесса, обеспечивающий защиту опухолевых клеток от Fas-опосредованного апоптоза и их выживание.
Однако этой ролью участие нейросерпина в метастазировании, как выяснилось, не ограничивается. Критической особенностью раковых клеток для их выживания в мозге является способность закрепляться на капиллярах (т.н. vascular co-option). По образному выражению руководителя исследования, раковые клетки плотно обхватывают капилляр, «подобно панде, обнимающей ствол дерева». Авторы установили, что эта способность связана с экспрессией белка L1CAM, ответственным за клеточную адгезию к стенкам сосудов. Примечательно, что этот белок также подвергается расщеплению плазмином, что ведет к потере адгезии. Соответственно, нейросерпин, будучи ингибитором плазминовой системы, обеспечивает выживание опухолевых клеток и в данном случае.
Полученные в представленной работе данные имеют большую ценность как для понимания природы метастазирования опухолей, так и для разработки соответствующих терапевтических средств, направленных на предотвращение этого явления.
авторский текст
Подпись к рисунку: Клетка рака груди на капилляре мозга. Источник изображения: Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Источник: Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J. Cell. 2014. 156(5):1002-16.