Идея использовать некоторые вирусы с выраженным тропизмом к опухолевым клеткам в качестве противораковых терапевтических агентов обсуждается в биомедицинской литературе с середины прошлого века. К сожалению, применение данного подхода на практике ограничивается многими факторами – развитием иммунного ответа против вируса, низкой эффективностью лизиса, тяжестью побочных эффектов и т.д. При этом привлекательность виротерапии состоит в том, что многие онколитические вирусы не только инфицируют опухолевые клетки и вызывают их разрушение, но и стимулируют противоопухолевый иммунный ответ. Это свойство обуславливает интерес к потенциальному использованию онколитических вирусов в составе комплексных терапевтических подходов.В опубликованной в Science Translation Medicine работе исследователи из коллектива под руководством James P. Allison из MD Anderson Cancer Center предложили новый комбинированный подход, основанный на сочетании иммунотерапии и виротерапии.
В качестве виротерапевтического компонента использовался вирус болезни Ньюкасла (Newcastle disease virus, NDV) – безвредный для человека патоген птиц. Применение данного вируса в противораковой терапии ограничивается необходимостью прямого введения вируса в каждый опухолевый очаг, что делает его неэффективным в случае метастазирования опухоли. Достаточно слабая литическая активность вируса также ограничивает его терапевтический потенциал, однако при этом NDV является сильным индуктором интерферона I типа.
Использовавшийся в работе иммунотерапевтический подход основан на так называемой блокаде контрольных точек (checkpoint blockade) и подразумевает введение антител к рецепторному белку Т-клеток CTLA-4. Активация данного рецептора, также известного как CD152, ведет к ингибированию активности Т-клеток и служит негативным регулятором иммунного ответа. Соответственно, введение специфических блокирующих антител к CTLA-4 оказывает выраженный стимулирующий эффект на противоопухолевый иммунитет. Однако применение блокады CTLA-4 часто оказывается неэффективным в условиях ассоциированного с онкогенезом подавления иммунитета.
Авторы использовали мышиные модели для демонстрации эффективности предлагаемого комбинированного подхода. NDV вводился локально, путем инъекции непосредственно в одну из двух предварительно привитых мышам опухолей (меланома), в то время как для блокады CTLA-4 использовалось системное введение антител. В результате было установлено, что комбинированная терапия вызывает системный иммунный ответ, эффективный в том числе и против неинфицированных NDV опухолей. При этом опухоли, изначально резистентные к иммунотерапии на основе блокады CTLA-4, становятся восприимчивыми к ней в результате иммуномодулирующего действия NDV.
У мышей с изначально сниженным иммунитетом комбинированное введение NDV и антител к CTLA-4 ведет к отторжению опухолей и препятствует их вторичному появлению. Этот эффект наблюдается вне зависимости от чувствительности опухоли к NDV-опосредованному лизису и объясняется индукцией интерферона I и инфильтрацией опухоли активированными CD8+- и CD4+-лимфоцитами. Фактически, локальное введение NDV вызывает системную воспалительную реакцию в опухолевых очагах и делает их восприимчивыми для иммунотерапии. Таким образом, NDV подготавливает почву для последующей массированной атаки на опухоль средствами иммунной системы.
Источник: Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, Park JS, Mansour M, Palese P, Merghoub T, Wolchok JD, Allison JP. Sci Transl Med. 2014. 6(226):226ra32.
Подпись к рисунку: Синергетическое действие NDV и блокады CTLA-4 обеспечивает отторжение опухолей и длительное выживание мышей. Рисунок из приложения к обсуждаемой статье.
авторский текст