Авторы работы, опубликованной в Nature Immunology, изучали возможное участие SGK1 в регуляции дифференциации Т-клеток. Им удалось показать, что SGK1 способствует дифференциации в Т-хелперы 2-го типа (Th2) за счет двух молекулярных механизмов. В первом случае, SGK1 фосфорилирует и инактивирует убиквитин-лигазу Nedd4-2, ответственную за деградацию транскрипционного фактора JunB. В результате JunB запускает экспрессию цитокинов и факторов транскрипции, необходимых для дифференциации лимфоцитов по типу Th2.
Второй механизм реализуется путем контроля экспрессии другого транскрипционного фактора – TCF-1. Фосфорилируя компоненты соответствующего сигнального пути, SGK1 подавляет экспрессию TCF-1, что в итоге приводит к подавлению продукции гамма-интерферона (IFN-γ) и других факторов, стимулирующих дифференциацию по типу Th1. Таким образом, SGK1 одновременно стимулирует Th2-дифференциацию и ингибирует Th1-дифференциацию.
Полученные данные, помимо ценности для понимания механизмов дифференциации, потенциально имеют и конкретное практическое применение. Известно, например, что Th2-клетки вовлечены в патогенез аллергической астмы. Проведенные на генно-инженерных мышах эксперименты показали, что мыши с делецией SGK1 в Т-клетках устойчивы к экспериментально индуцируемой астме. Т-лимфоциты с делецией SGK1 фенотипически соответствовали Th1-клеткам, которые в норме ответственны за антивирусный и противоопухолевый иммунный ответ. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что животные с такими лимфоцитами вырабатывают значительное количество IFN-γ в ответ на вирусную инфекцию и инъекцию опухолевых клеток. При этом у мышей с делецией SGK1 количество образовавшихся в результате опухолей было в 2 раза ниже по сравнению с мышами дикого типа.
Таким образом, применение специфических ингибиторов SGK1 может оказаться эффективным методом настройки иммунного ответа, и в перспективе может использоваться в терапии ряда тяжелых патологий, включая автоиммунные заболевания и злокачественные новообразования.
авторский текст
Источник: Heikamp EB, Patel CH, Collins S, Waickman A, Oh MH, Sun IH, Illei P, Sharma A, Naray-Fejes-Toth A, Fejes-Toth G, Misra-Sen J, Horton MR, Powell JD.
Комментарий к статье: Norton M, Screaton RA.
Подпись к рисунку: Схема SGK1-опосредованной регуляции дифференциации Т-клеток. Рисунок из комментария к обсуждаемой статье.