Достаточно давно было известно, что система контроля качества белков в клетке включает деградацию неправильно свернутых белков в протеасомах. Также предполагалось, что этот процесс регулируется с помощью убиквитилирования белков, т.к. именно присоединение полиубиквитиновых цепей определенной структуры служит маркером, помечающим белки для последующей протеасомальной деградации. Тем не менее, точный механизм распознавания и деградации неправильно свернутых белков до недавнего времени оставался неизвестным. Авторы работы, недавно опубликованной в Molecular Cell, впервые сложили элементы головоломки воедино и продемонстрировали комплексный механизм деградации, включающий как убиквитилирование, так и модификацию белков-мишеней убиквитиноподобным белком SUMO (сумоилирование).
В представленной статье показано, что элиминация неправильно свернутых белков происходит в несколько стадий. На первом этапе SUMO-лигаза PML/TRIM19 распознает неправильно свернутые белки и присоединяет к ним SUMO в виде полимерных цепей. Сумоилированные белки, в свою очередь, распознаются убиквитин-лигазой RNF4, которая присоединяет к ним полиубиквитиновые цепи. Последние распознаются соответствующими доменами протеасомы, что приводит к протеасомальной деградации модифицированного белка.
В обсуждаемой статье также проиллюстрирована роль, которую описанная система деградации белков играет в защите организма от ряда нейродегенеративных заболеваний, связанных с накоплением неправильно свернутых белков. На мышиных моделях было показано, что дефицит лигазы PML ведет к обострению нейродегенеративных заболеваний. В частности, при использовании модели спинномозговой атаксии 1 (SCA 1) патологический фенотип у мышей с нокаутом PML становится более выраженным.
Проведенные исследования демонстрируют наличие в клетках млекопитающих системы элиминации неправильно свернутых белков, которая функционирует за счет последовательного сумоилирования и убиквитилирования белков-мишеней и их протеасомальной деградации. Остается неясным, с какой целью подлежащие деградации белки помечаются в клетке таким относительно сложным образом. Возможно, двухступенчатая маркировка необходима для более жесткого контроля процесса деградации неправильно свернутых белков. Авторы предполагают, что на деградацию направляются лишь белки, помеченные полимерными цепями SUMO, в то время как присоединение одной молекулы SUMO может служить сигналом для направления белка-мишени на рефолдинг.
Отметим, что убиквитилирование и сумоилирование являются обратимыми процессами, т.к. соответствующие протеазы способны специфически отщеплять молекулы убиквитина и SUMO от белка-мишени. Это обеспечивает дополнительный уровень регуляции процессов, в которые вовлечены рассматриваемые пост-трансляционные модификации, включая обсуждаемую в статье систему контроля качества белков.
Источник: Guo L, Giasson BI, Glavis-Bloom A, Brewer MD, Shorter J, Gitler AD, Yang X.
Подпись к рисунку: Графический абстракт к обсуждаемой статье.
авторский текст